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肌肽阿司匹林治疗糖尿病性白内障效果的评估

收录时间:2015-10-20 作者单位:宝鸡陆军第三医院 第四军医大学唐都医院 作者:杨军岭,杨侠,邱瑾,齐芳 CLICKS:
  摘要  目的 探讨药物对糖尿病性白内障的治疗效果。方法 53只SD雄性大鼠完全随机分组,糖尿病性白内障大鼠局部给药,监测实验动物常规生理指标,监测糖尿病性白内障大鼠晶状体混浊程度。结果 各组间大鼠体重无明显差别, 除正常组外各组间大鼠血糖无明显差别, 高浓度肌肽治疗组与低浓度肌肽治疗组晶状体混浊程度无差别,讨论 肌肽不但可以提高动物对物理损伤的抵抗能力而且可以改善糖尿病性大鼠的全身状况,降低死亡率,促进康复,阿司匹林的药效需要进一步实验研究。
  关键词 糖尿病 白内障 肌肽 阿司匹林。
  1.背景
  据世界卫生组织统计,全世界因白内障致盲的患者约1700万,国内也有500万以上。在美国白种人因白内障致盲率为13%,而黑人达27%[1]。在我国,据卫生部门估计,每年新增白内障患者40万例[2],白内障是我国乃至世界首位致盲性疾病[2,3],尽管手术治疗白内障的技术在不断完善,但不可避免的手术风险、严重的术后并发症以及由此而引起的经济问题等,仍难以解决与日俱增的白内障患者的需要,美国国立眼科研究所曾推算,如果能延缓10年白内障的发生,可减少50%白内障手术。因此,寻找有效的抗白内障药物具有重要的科学意义和社会效益。随着生活水平不断提高和人口老年化,世界糖尿病患者日渐增多,糖尿病性白内障患者也在增加。国外研究统计表明,I型糖尿病、非胰岛素治疗的Ⅱ型糖尿病及胰岛素治疗的Ⅱ型糖尿病患者中白内障的发生率分别为7.1/1000,11.7/1000和17.8/1000[4]。而我国Ⅱ型糖尿病患者中白内障发病率高达62.37%,且发病率随糖尿病病程延长而显著增加[5],所以研究糖尿病性白内障的发病机制和潜在的药物治疗方法,具有非常重要的价值。然而白内障的药物治疗仍然面临着严峻的挑战。尽管近40多种抗白内障药物被广泛的临床使用,但证明其有效性的直接证据甚少,本实验将探讨不同剂量的肌肽与阿司匹林滴眼液对治疗白内障的重要意义。另外,筛选防治糖尿病性白内障药物,国外研究者一般多选用STZ-糖尿病模型,因为它发病缓慢,观察时间较长,与人糖尿病性白内障形成有许多相似之处,目前是国内外研究糖尿病性白内障发病机制与药物防治较常选用的模型。
  1.实验方法
  2.1  实验动物及分组  53只SD雄性大鼠(由第四军医大学实验动物中心提供),体重130-200g,完全随机分为正常组(Ⅰ组)、未治疗组(Ⅱ组)、低浓度肌肽治疗组(Ⅲ组)、高浓度肌肽治疗组(Ⅳ组)、低浓度阿司匹林治疗组(Ⅴ组)、高浓度阿司匹林治疗组(Ⅵ组),共六组。其中正常组5只大鼠、未治疗组8只大鼠、其余各治疗组均10只大鼠。
  2.2  糖尿病性白内障大鼠局部给药  未治疗组大鼠双眼点0.025mol/L pH7.4的磷酸钠缓冲液,低浓度肌肽治疗组大鼠双眼点0.5%肌肽溶液,高浓度肌肽治疗组大鼠双眼点1%肌肽溶液,低浓度阿司匹林治疗组大鼠双眼点0.05%阿司匹林溶液,高浓度阿司匹林治疗组大鼠双眼点0.1%阿司匹林溶液,2/日。
  2.3  监测实验动物常规生理指标  每月使用苏州产托盘天平为大鼠称重并记录。大鼠尾端95%酒精消毒后针刺取血,滴于血糖试纸上准确反应5秒钟,使用罗氏血糖仪(爱康全)比色并记录。
  2.4  监测糖尿病性白内障大鼠晶状体混浊程度  1%脱品酰胺滴眼液点大鼠双眼一次,5分钟后使大鼠吸入乙醚蒸气而麻醉。使用BQ900裂隙灯观察大鼠,裂隙宽度0.2mm,光带射入角度为35o,放大倍数为30倍。使用BQ900裂隙灯自带数码相机照相。每周根据晶体混浊情况分级。具体分级标准如下: 0级为透明晶状体;Ⅰ级为轻度混浊,晶状体周边出现空泡;Ⅱ级为中度混浊,晶状体周边空泡向中心扩展,核出现雾状混浊; Ⅲ级为高度混浊,空泡扩展到核区,核区雾状混浊加重; Ⅳ级为核混浊并发展为成熟白内障。
  2.5  统计学分析  糖尿病性白内障大鼠体重、血糖每月数据使用ANOVA统计方法。糖尿病性白内障大鼠晶状体混浊程度分级数据使用Kruskal-Wallis test统计方法。
  2.实验结果
  3.1  各组间大鼠体重无明显差别。各时间段大鼠体重有差别(p=0.007)。其中低浓度肌肽治疗组与正常组的大鼠随着时间的增加体重增长。未治疗组大鼠在8周时体重最高,12周体重出现下降。其余各治疗组在前8周时体重增加明显,8周后体重增加幅度明显减少。
  表 一   各组大鼠不同时期体重的测量值(克)
  体重实验分组
  A组B组C组D组E组F组
  1天166.4± 5.18163.5±14.67176.8±12.53170.3±8.65143.7±8.22141.7±11.46
  4周287.6±50.61297.1±33.47289.7±31.45276.7±40.52187.3±21.40174.7±27.33
  8周266.9±12.73304.5±42.70311.8±60.56321±49.82224.4±43.62216.8±23.26
  12周291.6±11.55249.2±35.15316.5±79.90342.3±62.28234.2±48.38215±26.64
  18周309.4±15.06281±61.06350±143.87319.8±81.46258.9±43.69227.9±36.21
  注A组:正常组;B组:未治疗组;C组:低浓度肌肽治疗组;D组:高浓度肌肽治疗组;E组:低浓度阿司匹林治疗组;F组:高浓度阿司匹林治疗组。组间体重差别Sig. (A~F): 0.086。不同时间体重差别Sig. (A~F):0.007。
  3.2  除正常组外各组间大鼠血糖无明显差别(p=0.634)。各时间段大鼠血糖有显著差别(p=0)。其中4周时未治疗组大鼠与低浓度肌肽治疗组的大鼠血糖均小于14mmol/L,其余各治疗组血糖均大于14mmol/L。
  表 二   各组大鼠不同时期血糖的测量值(mmol/L)
  血糖实验分组
  A组B组C组D组E组F组
  1天2.34±0.941.64±1.852.12±0.743.02±0.304.27±3.063.1±1.54
  4周5.66±1.069.06±4.9512.78±7.4117.33±8.2817.38±11.5216.6±8.04
  8周5.24±1.3929.9±1.9927.59±8.9725.62±9.5927.72±7.2430.18±3.51
  12周5.7±0.3828.11±2.2126.44±8.2427.18±6.3329.69±6.5431.01±3.09
  18周5.52±0.6128.88±10.4321.1±7.1925.52±9.1129.95±5.9133.01±0.81
  注A组:正常组;B组:未治疗组;C组:低浓度肌肽治疗组;D组:高浓度肌肽治疗组;E组:低浓度阿司匹林治疗组;F组:高浓度阿司匹林治疗组。组间血糖差别Sig. (B~F): 0.634。不同时间血糖差别Sig. (A~F):0.000。
  3.3    1%的STZ橘橼酸溶液注射后4周大鼠晶状体开始出现混浊,各组间晶状体混浊程度无差别(p=0.125)。8-12周肌肽治疗组与未治疗组大鼠晶状体混浊程度均呈轻度混浊(一级),两组间无差别(p>0.05)。14周高浓度肌肽治疗组与未治疗组大鼠晶状体混浊程度出现差别(p=0.030)。15周后肌肽治疗组晶状体混浊程度比未治疗组明显减轻(p<0.05)。高浓度肌肽治疗组与低浓度肌肽治疗组晶状体混浊程度无差别。双眼Wilcoxon Signed Ranks Test发现左晶状体混浊程度比右眼明显加重(p=0.010)。Spearmans秩相关检验证明血糖与晶状体混浊程度呈正相关(rs=0.764),假设检验p=0.000。
  表 三   各组大鼠不同时期晶状体混浊程度的测量值
  晶状体混浊程度实验分组
  A组B组C组D组E组F组
  4周001010
  8周011011
  9周011111.5
  10周011111.5
  11周01111.53
  12周01111.53
  14周02.5212.54
  15周02.51.512.54
  16周031.523.54
  17周03223.54
  18周03223.54
  注A组:正常组;B组:未治疗组;C组:低浓度肌肽治疗组;D组:高浓度肌肽治疗组;E组:低浓度阿司匹林治疗组;F组:高浓度阿司匹林治疗组。
  表 四   大鼠晶状体混浊程度各组间、各时间段相比的Sig值
  Sig实验组间比较
  A~FB~FC&BD&BE&BF&B
  4周0.1250.3280.3600.9650.2030.762
  8周0.0030.0130.0740.0000.8970.696
  9周0.0000.0530.3130.1680.8380.262
  10周0.0010.1870.4640.3410.5450.545
  11周0.0000.0000.0640.2170.5000.084
  12周0.0000.0000.1660.0510.4360.013
  14周0.0000.0040.1370.0300.8080.025
  15周0.0000.0010.0140.0070.8370.038
  16周0.0000.0020.0200.0760.8020.026
  17周0.0000.0030.0050.0440.9450.159
  18周0.0000.0010.0020.0240.9450.121
  注A组:正常组;B组:未治疗组;C组:低浓度肌肽治疗组;D组:高浓度肌肽治疗组;E组:低浓度阿司匹林治疗组;F组:高浓度阿司匹林治疗组。
  表五 血糖与晶状体混浊程度的Spearmans秩相关检验
  Spearmans rho血糖晶状体级别
  血糖相关系数1.000.764
  Sig. (2-tailed)..000
  N5050
  晶状体级别相关系数.7641.000
  Sig. (2-tailed).000.
  N5050
  **  Correlation is significant at the .01 level (2-tailed).
  3.讨论
  4.1  各组大鼠前8周体重均出现明显增长,而8-12周未治疗组大鼠体重呈下降趋势,这与8周时大鼠平均血糖明显上升相符。但是,肌肽治疗组在8-12周体重仍呈上升趋势。18周时除高浓度肌肽组外,各组大鼠平均体重呈上升趋势,这又与同期体重过小的大鼠纷纷死亡相符。而高浓度肌肽治疗组大鼠在18周时未出现死亡。我们认为肌肽不但可以提高动物对物理损伤的抵抗能力而且可以改善糖尿病性大鼠的全身状况[6],降低死亡率,促进康复。
  4.2  4周时除未治疗组与正常组大鼠外,各组大鼠的平均血糖明显上升,而8-12周高浓度阿司匹林组大鼠的平均血糖均高于其他各组大鼠。考虑是因为随机分组后,按分组顺序,依次注射1%的STZ橘橼酸溶液,而导致各组大鼠实际注射STZ橘橼酸溶液的浓度不均(后注射的STZ橘橼酸溶液浓度高)。我们认为可以通过注射STZ橘橼酸溶液后再进行随机分组来避免。
  4.3  从14周开始高浓度肌肽治疗组大鼠双眼晶状体混浊程度比未治疗组明显减轻。16周时两组间统计无明显差别,考虑是因为未治疗组晶状体混浊的大鼠出现死亡所致。从15周开始低浓度肌肽治疗组大鼠晶状体混浊程度也比未治疗组明显减轻。而高浓度肌肽治疗组与低浓度肌肽治疗组间相比却没有发现明显差别。我们认为肌肽对糖尿病性大鼠晶状体混浊程度具有轻度抑制作用,可以增加药物浓度进一步试验研究[7]。同时,我们发现大鼠左眼混浊程度比右眼明显加重。它们的差别具有统计学意义。
  4.4  晶状体混浊程度与同期血糖水平密切相关(p=0.000)[8]。由于8-12周阿司匹林组大鼠的平均血糖均高于其他各组大鼠,所以阿司匹林组大鼠晶状体混浊程度较未治疗组大鼠明显加重。阿司匹林的药效需要进一步试验研究。
  5.   参考文献
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  5.夏小平,张晓,夏海涛.糖尿病性白内障发病的有关因素研究[J].江西医药,2000;35(4): 2ll-212.
  6. Babizhayev MA, Yermakovab VN, Sakina NL, et al. N-acetylcarnosine is a prodrug of l-carnosine in ophthalmic application as antioxidant. Clin Chim Acta, 1996; 254(1): 1-21.
  7.Skulachev VP. Carnosine and anserine as specialized pH-buffers--hydrogen ion carriers. Biokhimiia, 1992; 57(9): 1311-1316.
  8.Abe H. Role of histidine-related compounds as intracellular proton buffering constituents in vertebrate muscle. Biochemistry (Mosc), 2000 ; 65(7): 757-765.
  作者简介:杨军岭(1974年12月),大学本科,宝鸡陆军第三医院药剂科副主任(主管药师),Tel:0917-8957608
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